Resumo: A complexidade de alguns sistemas biotecnológicos impossibilita seu estudo sem o uso de técnicas de programação matemática avançadas. A quantificação de fluxos metabólicos e a síntese e projeto ótimos de plantas multiproduto são problemas com esta característica, abordados na presente tese. A quantificação de fluxos metabólicos empregando balanços de marcações é representada como um problema de otimização não-linear, o qual se resolve através da minimização da diferença entre as medidas experimentais e as predições do modelo da rede metabólica. Este problema surge da necessidade de se caracterizar o metabolismo mediante a estimação das velocidades das reações bioquímicas.

O modelo matemático para problemas deste tipo é composto basicamente por balanços de metabólitos e de isótopos; os primeiros são lineares, enquanto os segundos introduzem não-linearidades ao problema e, neste trabalho, são modelados mediante uma modificação da técnica de matrizes de mapeamento de átomos. Para quantificar os fluxos metabólicos considerando a existência de ótimos locais, desenvolveu-se um algoritmo branch & bound espacial, no qual a busca global é feita mediante a divisão da região de busca (branching) e a geração de seqüências de limites (bounding) que convergem para a solução global. Como estudo de caso, estimaram-se os fluxos no metabolismo central de Saccharomyces cerevisiae. Os resultados confirmam a existência de soluções locais e a necessidade de desenvolver uma estratégia de busca global; a solução global obtida apresenta semelhanças, nos fluxos centrais, com a melhor solução obtida por um algoritmo evolucionário. Quanto aos problemas de síntese e projeto de sistemas biotecnológicos multiproduto, As abordagens mais empregadas para resolve-los são a definição e dimensionamento seqüencial das operações unitárias, e a fixação dos parâmetros de dimensionamento e de estimação do tempo de operação (com valores obtidos em laboratório ou planta piloto); porém ambas abordagens fornecem soluções subótimas. Por outro lado, a solução simultânea da síntese e projeto de sistemas biotecnológicos multiproduto gera modelos misto-inteiros não-lineares (MINLP) de grande porte, devido à combinação das decisões, ligadas à existência de alternativas no processo, com as restrições não-lineares geradas dos modelos das operações.

Como estudo de caso considera-se uma planta para produção de insulina, vacina para hepatite B, ativador de plasminogênio tecidual (tissue plasminogen activator) e superóxido dismutase, mediante três hospedeiros diferentes: levedura (S. cerevisiae) com expressão extra ou intracelular, Escherichia coli e células de mamíferos. O projeto deve satisfazer a meta de produção para cada produto, minimizando os custos de capital e selecionando os hospedeiros, as operações e o arranjo dos equipamentos em cada estágio. Os resultados obtidos mostram que a formulação das decisões por abordagem big-M permite resolver o modelo MINLP gerado e que a consideração de múltiplos produtos com seqüências e condições de processamento diferentes gera grande ociosidade nos equipamentos e aumenta o custo total do projeto. Para o estudo de caso observou-se que a alocação de tanques intermediários tem um efeito limitado na diminuição do custo do projeto, porém a implementação simultânea da flexibilização do scheduling, do projeto de equipamentos auxiliares e tanques intermediários permite obter projetos satisfatórios.
Instituição: Universidade de São Paulo (USP).
Autor: Carlos Arturo matínez Ríasos.
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