O parasita da malária humana Plasmodium falciparum expressa, na superfície dos glóbulos vermelhos do sangue, diversas famílias de antígenos variantes. A troca frequente do antígeno expresso, em alguns casos, faz parte da estratégia do parasita para escapar ao sistema imunológico. A compreensão desse mecanismo de variação poderá ser a chave para o controle da virulência da doença.

Uma nova pesquisa realizada por cientistas do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da Universidade de São Paulo (USP) demonstrou que os genes RIF (Repetitive interspersed family) – uma das famílias que codificam antígenos variantes na superfície das hemácias – fazem a troca de proteínas expressas em uma taxa jamais vista em outras famílias multigênicas.

O estudo, publicado na revista Molecular and Biochemical Parasitology, fez parte da pesquisa de pós-doutorado de Fernanda Janku Cabral – realizada com bolsa da FAPESP –, orientada por Gerhard Wunderlich, professor do Departamento de Parasitologia do ICB-USP.

De acordo com Wunderlich, o estudo mostrou, pela primeira vez, que os genes RIF podem tanto apresentar um modo de transcrição conservado, mantendo um determinado antígeno RIF, como também podem fazer a mudança transcricional em altíssima velocidade, com troca de antígenos de até 45% por geração.

“A mudança é muito mais rápida que para outros antígenos variantes da hemácia infectada. Embora ainda não saibamos a função dessas proteínas, sabemos agora que elas podem mudar em velocidade incrível”, disse Wunderlich à Agência FAPESP. “Trata-se de pesquisa básica, mas o horizonte desses estudos é a compreensão dos mecanismos de virulência do parasita. Se um dia conseguirmos ‘desligar’ toda essa família de genes, talvez o parasita, impedido de expressar o antígeno, possa perder a virulência”, disse o cientista.

Segundo Wunderlich, o papel da família de antígenos PfEMP1 (Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1), codificada por uma outra família multigênica do parasita na superfície dos glóbulos vermelhos, é mais conhecido. Essa família de proteínas é responsável pela adesão das hemácias infectadas aos vasos sanguíneos, o que impede a passagem do parasita pelo baço, onde seria destruído.

“Para que o antígeno não seja reconhecido pelo sistema imunológico, no entanto, há uma troca regular da proteína expressa na superfície da hemácia, caracterizando o fenômeno da variação antigênica. Isso é possível porque o parasita tem muitas cópias dessa proteína no seu genoma – trata-se de uma família multigênica”, explicou.

Além das proteínas PfEMP1, segundo Wunderlich, o protozoário também possui famílias ainda maiores de antígenos na superfície das hemácias. Uma delas é a família dos genes RIF. “Não sabemos para que serve esse antígeno. Como ele está presente no genoma em 150 cópias que codificam essa proteína, deve haver um sistema de regulação da expressão gênica”, declarou.

De acordo com o cientista, se todos os antígenos fossem expressos simultaneamente, o organismo reagiria contra todos eles de uma vez, para prejuízo do parasita. Por isso o Plasmodium expressa um ou poucos por vez. “Periodicamente ele expressa uma única variante. E, quando a reconhecemos, ele troca a proteína variante na superfície da hemácia”, disse.

Até o estudo realizado por Fernanda e Wunderlich, ninguém sabia com qual velocidade ocorria a mudança de transcrição e, consequentemente, a troca antigênica das proteínas RIF. “Constatamos que os antígenos RIF também devem ter suas variantes expressas uma a uma na hemácia. Mas a velocidade da troca de variantes é muito mais rápida que a observada para os ligantes já estudados”, afirmou.

A limitação do estudo, de acordo com Wunderlich, é que ele não considera o comportamento do parasita em um paciente. Entretanto, sabe-se agora que, in vitro, sua possibilidade de mudança transcricional é muito grande – e feita em grande velocidade. “Já temos uma pista para explicar essas diferenças na capacidade de acionar a transcrição de alguns genes de forma mais ou menos rápida: a epigenética”, disse.

O cientista afirmou que o próximo passo nessa linha de pesquisa, uma vez que o sistema já foi estabelecido, é investigar quais genes estão sendo transcritos ou não. “Não é algo trivial, já que estamos olhando para 150 genes ao mesmo tempo. Vamos observar as modificações na cromatina, associadas à transcrição ou não transcrição. Já temos alguns resultados, que deveremos publicar até o fim do ano”, disse Wunderlich.

O artigo Transcriptional memory and switching in the Plasmodium falciparum rif gene family, de Fernanda Janku Cabral e Gerhard Wunderlich, pode ser lido por assinantes da Molecular and Biochemical Parasitology em www.sciencedirect.com/science/journal/01666851.

(Por Fábio de Castro, Agência Fapesp, 08/10/2009)